Anime ini bercecerita tentang seorang anak yang mempunyai kemampuan untuk melihat Roh (Sejenis hantu) Namanya adalah Natsume Takashi, kemampuan tersebut diwarisi oleh neneknya sendiri, Reiko. Setelah kematiannya, Natsume mendapatkan sebuah benda yang merupakan warisan dari neneknya yaitu Buku Persahabatan. Yuujinchou merupakan buku yang menyimpan nama-nama roh yang pernah dikalahkan oleh Reiko. Roh yang namanya ada didalam buku itu bisa dikendalikan dan akan terikat dengan buku itu, hanya bisa bebas bila namanya telah dihilangkan di Buku tersebut Sebagai pemegang buku tersebut Natsume bertanggung jawab dalam Buku Yuujinchou tersebut Dalam mengembalikan nama nama roh, Takashi dibantu sebuah roh yang dipanggil Nyanko-sensei (Madara), dan dibantu oleh teman roh lainnya. Natsume Yuujichou menceritakan kisah-kisah yang berawal dari Buku Persahabatan dalam mengembalikan nama-nama roh yang terikat didalamnya. Natsume adalah orang yang pendiam dan tidak bisa bicara, namun ia sangat baik terhadap roh lainnya, cerita slice of life yang menyentuh di anime ini mungkin dapat membuat anda terharu dengan kisah setiap roh roh yang dijumpai oleh Natsume.