Di dunia ini, kekuatan supernatural adalah sesuatu yang nyata, sebagian orang mendapatkan kekuatan tersebut sejak lahir yang disebut dengan Gemstones (Genseki) serta Magicians (Majutsushi) dan sebagiannya lagi mendapatkan kekuatan setelah menempuh program kurikulum Esper (Chounouryokusha), para Chounouryokusha memilikinya dengan mempelajari buku-buku dan artefak yang memiliki kekuatan magis atau lebih dikenal dengan Grimoires. Berlatar tempat di Kota Akademi yang berada di Jepang, kota tersebut sangat berbeda dengan kota-kota lainnya. Disana juga merupakan tempat pusat, pengembangan, dan penelitian ilmu pengetahuan yang memiliki teknologi-teknologi maju. Bahkan orang-orang yang ada disana 3/4 dari mereka merupakan Esper (pemilik kekuatan supernatural). Para pemilik kekuatan dibedakan berdasarkan kemampuan mereka yang dinilai dari level 0 sebagai esper kelas terendah dan level 5 sebagai esper tingkat teratas. Bercerita tentang seorang siswa dari Kota Akademi bernama Kamijou Touma, ia berada di tingkatan terendah yaitu level 0. Walaupun begitu ia memiliki kekuatan Imagine Breaker yang dapat menetralkan semua kekuatan esper. Bermula saat pertemuannya dengan seorang gadis biarawati dari Necessarius bernama Index. Inilah awal mula Touma terseret kedalam masalah yang sangat besar karena ternyata didalam ingatan Index telah tertanam Librorum Prohibitorum (103.000 Buku Sihir yang telah dihapus oleh gereja). Oleh karena itu Index banyak diincar oleh orang-orang. Dari sinilah cerita touma dimulai, terseret kedalam permasalahan yang sangat besar untuk melindungi Index dan mengungkap rahasia dari Kota Akademi.